IgA肾病治疗最新成果新瓶装旧酒

IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN）是指在肾小球系膜区以IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球疾病，又称为Berger病，其它原因如乙肝、紫殿、结缔组织病或肝硬化引起的继发性IgAN不在本文讨论之列。

关于IgAN发病机制，目前较为流行的是“四重打击”学说。其过程包括异常糖基化IgA1(galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1)的形成，Gd-IgA1特异性抗体识别及血循环免疫复合物的形成并在肾小球系膜区沉积。这是IgAN患者使用糖皮质激素治疗的理论基础。

肾素-血管紧张素系统与IgAN关系密切，而且血管紧张素Ⅱ通过影响肾小球血流动力学及免疫损伤在IgAN肾小管间质发病过程中起着重要作用。IgAN患者Gd-IgA1免疫复合物刺激系膜细胞分泌醛固酮和血管紧张素Ⅱ作用于肾小管间质，通过活化肾脏NADPH氧化酶，介导氧化应激导致肾小管上皮细胞凋亡。这是IgAN患者使用ACEI/ARB治疗的理论基础。

IgAN临床表现多种多样，可以从频繁发作肉眼血尿或镜下血尿，到不同程度的蛋白尿，再到严重的肾功能不全或伴高血压。IgAN是最常见的原发性肾小球疾病，在全球约30%的患者会在10-20年进展到终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）。疾病进展的危险因素包括发病年龄、反复发作性肉眼血尿、高血压、高尿酸血症、大量蛋白尿、肾功能不全和严重的病理改变（包括肾小球硬化、间质纤维化和新月体形成等）等。

IgAN病理表现多种多样，且与临床表现之间缺乏强相关性，因此不能完全依靠其病理表现制定治疗方案。从年的WHO病理分级，到Lee氏分级、Hass分级和年的牛津分型，再到年牛津分型的更新，都不能很好解决临床表现和病理分型之间的相关性。我们研究小组得出的最新结论是：严重的病理改变（M1，S1，T1/2）比轻微病变（M0，S0，T0）更易出现激素抵抗，相比T1/2，E1对激素治疗更敏感（如下图1所示）。

图1：IgAN牛津病理分型与临床治疗结果相关性的荟萃分析

在现有条件下，为达到对IgAN病理的准确分型，目前常采用先行Lee氏分级，再牛津分型的综合分型方法。比如，某青年男性患者，其病理分型为Lee氏3级：M1E1C0S1T1。

虽然IgAN新的治疗指南即将更新，但目前主要参考年的KDIGO治疗指南。近3年来，IgAN治疗研究层出不穷，从STOP-IgAN研究，到南京MMF研究，NEFIGAN研究，再到TESTING研究（图2），但样本量较大和争议较少的当属VALIGA研究和MannoC教授年发表在NephrolDialTransplant上的研究（24：-）。

图2：IgAN近3年来的临床研究成果

图3：IgAN治疗网状meta分析结果-临床缓解（降低蛋白尿）

鉴于目前缺乏大样本IgAN治疗的临床研究，我们研究小组通过网状meta分析的方法对既往研究进行了大样本数据分析1。研究发现，糖皮质激素+ACEI/ARB治疗无论是在临床缓解（降低蛋白尿，图3），还是延缓肾功能（肌酐倍增或进入ESRD，图4）方面都存在显著优势。这一研究成果与IgAN发病机制中使用糖皮质激素和ACEI/ARB的理论基础相吻合。

图4：IgAN治疗网状meta分析结果-延缓肾功能（肌酐倍增或进入ESRD）

图5：IgAN治疗糖皮质激素使用初始剂量建议（主要根据尿蛋白定量水平）

存在的问题及解决方案：糖皮质激素+ACEI/ARB治疗IgAN最大的副作用在于感染和股骨头坏死等严重不良事件的发生。为了最大限度减少糖皮质激素副作用的发生率，我们研究小组在综合考虑尿蛋白定量和肾功能水平的情况下，提出了个体化使用糖皮质激素的方案（见图5）。

在大多数情况下，IgAN的治疗可以参考图5的建议作为初始治疗方案。此处仅举2例相对特殊情况。

病例1

男性，65岁，发现蛋白尿3年。高血压病史6年，BP最高/80mmHg。Scrumol/L，eGFR43ml/min。尿RBC1+/HP，蛋白尿（2+），24h尿蛋白定量1.8g。肾活检：IgA肾病，Lee氏III级，M1E0C0S1T1。如何治疗？

病例1治疗分析

老年男性IgAN患者，有高血压病史，CKD3b期，蛋白尿2.0g/d，首先不考虑使用糖皮质激素治疗。如能将其蛋白尿控制在0.5g/d，每年GFR在正常情况下的平均下降幅度在2ml/min左右。具体治疗过程如下：

厄贝沙坦mg/Bid，BP/70mmHg，3周后复查24h尿蛋白定量1.1g，Scrumol/L。增加硝苯地平30mg/Qd，BP/64mmHg。3周后复查24h尿蛋白定量0.6g，Scrumol/L。加雷公藤20mg/Tid，冬虫夏草制剂2.0g/Tid。随访6年后，24h尿蛋白定量0.4g，eGFR30ml/min，Scrumol/L。

病例2

女性，23岁，未婚未育，文员，发现蛋白尿2月。乙肝“大三阳”病史，BP/70mmHg。Scr64umol/L，eGFRml/min。尿RBC2+/HP，蛋白尿（3+），24h尿蛋白定量2.5g。HBV-DNA阴性。肾活检：IgA肾病，Lee氏III级，M1E0C0S1T0。患者拒绝使用激素，对抗病毒治疗使用有顾虑，如何治疗？

病例2治疗分析

患者虽经肾活检排除了乙肝相关性肾炎，但拒绝使用激素，对抗病毒治疗使用有顾虑，担心抗病毒治疗疗程长。

厄贝沙坦75mg/Bid，BP96/64mmHg，3周后复查24h尿蛋白定量1.8g，尿RBC2+/HP，无头晕症状。

动态血压检测提示血压为杓型，故增加厄贝沙坦为早上mg，傍晚75mg。BP控制在88/60mmHg左右，无头晕症状。3周后复查24h尿蛋白定量1.5g，尿RBC2+/HP。同意加用HCQmg/Bid，LEF10mg/Bid。6周后复查24h尿蛋白定量0.8g，尿RBC1+/HP。血常规、肝肾功能均正常，HBV-DNA阴性。征得患者同意，增加强的松15mg/Qd，每月减5mg。由于乙肝患者使用激素和免疫抑制剂，为提高其免疫力，百令胶囊2.0g/Tid，连用3个月后，改LEF为10mg/Qd，随访6个月后，24h尿蛋白定量0.3g，尿RBC阴性。

参考文献：

1.YangP,ZouH,XiaoB,XuG.ComparativeEfficacyandSafetyofTherapiesinIgANephropathy:ANetworkMeta-analysisofRandomizedControlledTrials.KidneyIntRep,,3:-

徐高四

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长按

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