指南与共识维生素D及其类似物在慢性肾

摘要

维生素D及其类似物的不足/缺乏在我国普通人群和慢性肾脏病（CKD）患者中广泛存在，维生素D及其类似物亦广泛应用于CKD患者治疗。尽管多个国内外临床实践指南或专家共识对维生素D及其类似物合理应用做出了规范，但多为针对某一疾病或并发症，缺乏针对CKD患者维生素D及其类似物的整体指导建议。并且，基于循证医学证据的临床实践指南中，对维生素D及其类似物的药理作用阐述不足，对如何依据CKD患者不同病理生理状态合理选择维生素D及其类似物进行个体化治疗的指导不足。因此，本方案针对CKD诊疗实践中的常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、不同病理生理状态下临床用药选择和治疗方案以及不良反应与注意事项。旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，合理应用维生素D及其类似物，提高临床诊疗水平。并且，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。

慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的防治是全球性公共卫生问题。年我国CKD患病率10.8%，约1.2亿患者[1]。我国人群中维生素D缺乏症普遍存在，中国营养与健康调查数据显示，维生素D缺乏（25羟维生素D50nmol/L）患病率，儿童青少年男性50.0%，女性56.5%[2]；60岁以上人群男性34.1%，女性44.0%[3]。维生素D不足或缺乏与CKD高发病率相关。大多数CKD患者合并维生素D不足（25羟维生素D75nmol/L），几乎所有的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）患者存在维生素D不足[4]。中国南方CKD合并维生素D不足患病率，1~2期CKD患者92.3%[5]，3~5期CKD患者96.7%[6]；我国2型糖尿病患者中维生素D不足患病率，男性56.5%，女性76.1%，是糖尿病肾病的独立危险因素[7]。维生素D及其类似物包括普通维生素D[植物源性麦角钙化醇（维生素D2）和动物源性胆钙化醇（维生素D3）]和活化维生素D{25羟维生素D3[25（OH）D3]、1α-羟维生素D2[1α-（OH）D2]、1α-羟维生素D3[1α-（OH）D3]、1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]及19-去甲-1，25-二羟维生素D2[19-nor-1，25（OH）2D2]、1，25-二羟22-奥沙维生素D3[1，25（OH）2OXAD3]等}。维生素D经典的药理作用是作用于骨骼、肠道、肾脏和甲状旁腺等细胞维生素D受体（VDR），调节钙平衡和骨代谢，并具有协调神经肌肉、调节免疫功能及细胞增殖和分化等多种生物学作用[4]；临床上广泛用于低钙血症、维生素D依赖性佝偻病、骨质疏松、SHPT，以及防治自身免疫病、心血管疾病及肿瘤等慢性疾病，特别在CKD患者应用广泛[8,9,10,11,12,13]。但维生素D应用不当亦可带来诸多不良反应，包括维生素D中毒、高钙血症及其引起的眩晕、恶心、呕吐、便秘、肌无力、骨痛等，以及全身血管钙化、肾和关节等软组织钙沉积，并可导致血压升高、肾衰竭及小儿生长发育停止。因此，维生素D的合理使用非常重要。

本方案针对CKD诊疗实践中常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、临床用药方案及不良反应与注意事项。本方案由国内肾脏病和血液净化领域的专家共同合作完成。专家们借鉴国内外相关指南和文献，并基于个人临床经验和观点，经过反复讨论达成共识。需特别指出的是，在许多方面缺乏确凿证据，特别是国内相关研究还亟待深入的情况下，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。制定本方案旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，正确认识和合理使用维生素D及其类似物，提高CKD临床诊疗水平。

维生素D的来源与代谢

●人体内80%~90%维生素D来源于自身合成，10%~20%来源于食物中的普通维生素D。

●普通维生素D经肝脏、肾脏代谢活化成1，25（OH）2D3才具有生物学活性。

●1，25（OH）2D3通过维生素D核受体（nVDR）和维生素D膜受体（mVDR）发挥生物学作用。

人体内80%~90%维生素D来源于皮下组织中7-脱氢胆固醇，经皮肤在阳光紫外线β照射合成维生素D3；另外10%~20%维生素D来源于食物中的普通维生素D（维生素D2和维生素D3）。皮肤生成的维生素D3与血浆中维生素D结合蛋白（VDBP）结合转运至肝脏；食物中的维生素D2和维生素D3主要在空肠和回肠吸收，由淋巴系统运送至肝脏。在肝脏25羟化酶作用下，分别生成25（OH）D2和25（OH）D3；通过结合VDBP转运至肾脏，经近曲肾小管上皮细胞线粒体中的1α羟化酶和24羟化酶的作用，生成具有活性的1，25（OH）2D和24，25（OH）2D，但1，25（OH）2D的生物活性显著高于24，25（OH）2D。1，25（OH）2D和24，25（OH）2D通过与血液VDBP结合转运至靶器官，与靶器官细胞的VDR结合，调控靶基因转录发挥生物学作用。

VDR广泛分布于人体内的肠道上皮细胞、甲状旁腺细胞、肾小管细胞、成骨细胞及中枢神经系统和免疫系统的多种细胞[14]。VDR是甾体激素受体，属类固醇激素/甲状腺激素受体家族成员，可分为核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）；其中nVDR途径是活性维生素D的主要作用形式。活性维生素D结合并激活nVDR，nVDR与视黄醛X受体（RXR）形成nVDR-RXR异二聚体，与靶基因启动子序列中的维生素D反应元件区结合，调控信使RNA转录和相应蛋白表达，发挥对应的生理功能[15]。此外，活性维生素D结合mVDR，启动非基因组机制，通过激活第二信使引起一系列快速生物学效应，由于不依赖基因转录，该作用发生迅速但不持久。

1，25（OH）2D3生物活性最强，是25（OH）D3的~倍。1，25（OH）2D3主要在肝脏代谢，经24位羧基化并氧化后降解，经胆道排出。

维生素D及其类似物的分类

●普通维生素D包括维生素D2和维生素D3。

●活化维生素D主要包括25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3、1，25（OH）2D3及19-nor-1，25（OH）2D2、1，25（OH）2OXAD3等。其中1，25（OH）2D3为非选择性VDR激动剂；19-nor-1，25（OH）2D2和1，25（OH）2OXAD3为选择性VDR激动剂。

●25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3及1，25（OH）2D3对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；选择性维生素D受体激动剂（VDRA）对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。

维生素D及其类似物作为一种类固醇激素，包括普通维生素D和活化维生素D。活性维生素D（骨化三醇及其类似物）又称VDRA，按其对不同器官VDR的亲和力差异，分为选择性和非选择性VDRA。

一、普通维生素D

包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。与维生素D2比，维生素D3组织清除慢，生物利用度高，建议作为首选制剂用于治疗维生素D缺乏[16]。普通维生素D需要在体内经肝肾代谢形成1，25（OH）2D才具有生物活性，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别。

二、活化维生素D

活化维生素D主要包括25（OH）D3（骨化二醇）、1α-（OH）D2（多西骨化醇）、1α-（OH）D3（阿法骨化醇）、1，25（OH）2D3（骨化三醇）及19-nor-1，25（OH）2D2（帕立骨化醇）、1，25（OH）2OXAD3（马沙骨化醇）等。其中骨化二醇无需肝脏代谢活化，但需要肾脏1α羟化酶活化后才具有生物学活性；多西骨化醇和阿法骨化醇无需肾脏代谢活化，但需要肝脏25羟化酶活化后才具有生物学活性；活性维生素D及其类似物，包括骨化三醇、帕立骨化醇和马沙骨化醇等则具有完全生物学活性。

骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及非选择性VDRA——骨化三醇，对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；帕立骨化醇和马沙骨化醇为选择性VDRA，对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，因此肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。此外，帕立骨化醇还具有上调甲状旁腺上钙敏感受体（CaSR）表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子敏感性的作用，抑制甲状旁腺激素分泌作用强于骨化三醇。

维生素D的药理作用

维生素D具有下列药理作用：

●升高血钙和血磷；

●调节骨代谢：协同甲状旁腺激素（PTH），既促进骨生成，亦促进骨分解，引起骨钙动员入血；

●抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞CaSR表达，抑制PTH分泌；

●增加肌力、平衡力，降低跌倒风险；

●增强先天性免疫，减低适应性免疫；

●防治心血管疾病、抗肿瘤及肾保护作用等。

1．升高血钙和血磷：

维生素D上调肠黏膜细胞运钙蛋白表达，促进肠道钙吸收，并间接促进磷吸收；促进肾小管上皮细胞重吸收钙；与甲状旁腺激素PTH协调作用，减少肾小管磷排泄，并促进骨钙动员入血。

2．调节骨代谢：

破骨细胞和成骨细胞是骨代谢的基础，正常骨代谢是破骨细胞的酸化效应及蛋白水解酶引起的骨吸收与成骨细胞不断分泌类骨质间的平衡[17]。维生素D与PTH协调作用对保持骨代谢平衡具有重要作用。在维生素D的辅助下，脉冲方式稳定释放的PTH通过PTH受体激活Wnt信号通路，增加成骨细胞前体稳定性，促进成骨细胞成熟，抑制成骨细胞凋亡，增加成骨细胞的数量和功能；而持续释放高水平的PTH则激活核因子-κB（NF-κB）受体活化素配体（RANKL），促进NF-κB转移至细胞核内上调破骨细胞形成基因，促进破骨细胞的生成、分化和成熟[18,19]；非生理性分泌的PTH造成骨形成与骨吸收的不平衡，引起骨量丢失和骨结构改变[20]。此外，成骨细胞分泌的细胞因子亦对破骨细胞的分化、成熟和信号传递起重要的调节作用，其中骨保护素是RANKL/RANK信号通路的内源性调节因子，与RANKL结合阻断活化，抑制破骨细胞活性[21]；胰岛素样生长因子1抑制PTH刺激的破骨细胞形成数量，转化生长因子β促进成骨，白细胞介素-6促进骨吸收、抑制骨形成[22]。

3．抑制PTH分泌：

维生素D抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞CaSR表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子的敏感性，升高血钙水平，抑制PTH分泌。

4．增加肌力、平衡力，降低跌倒风险：

维生素D通过骨骼肌和神经细胞的VDR，优化肌细胞形态，使骨骼肌的肌肉纤维面积增大；诱导神经生长因子的合成，增强神经肌肉的协调；具有减少跌倒风险的效果[23,24]。

5．调节免疫：

维生素D增强先天性免疫，减低适应性免疫。诱导单核巨噬细胞对病原微生物及肿瘤细胞产生杀伤作用，抑制单核细胞的黏附活性及其抗原提呈功能，增加成熟中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能；抑制B淋巴细胞分化增殖、浆细胞成熟及免疫球蛋白的产生，抑制T淋巴细胞分化及分泌多种细胞因子，抑制辅助性T细胞1（Th1）活化，促进辅助性T细胞2（Th2）分化，影响辅助性T细胞17（Th17）发育和功能，诱导调节性T细胞产生[25]。系统回顾和Meta分析显示，血清维生素D正常/高水平以及接受维生素D治疗维持性透析患者，可降低发生复合感染的风险[26]。

6．防治心血管疾病：

维生素D下调肾素表达，影响肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性；降低胰岛素抵抗；改善因钙离子依赖的钾通道受损引起的收缩阻力血管对缓激肽舒张作用的低反应性；具有降低收缩压及抗心肌肥大和增生等作用，改善心血管疾病的患病率及病死率[27,28,29]。来源于我国患者的临床观察性研究结果显示，低水平血清25（OH）D与高血压和心血管危险因素独立相关[30]，与老年人心力衰竭发生风险独立相关[31]，与心力衰竭患者的心脏预后和心血管事件病死率相关[32]，与缺血性卒中患者24个月内卒中复发和病死率独立相关[33]。而维生素D干预研究及Meta分析结果显示，维生素D无改善心血管事件的作用[34,35]。但目前维生素D干预的循证医学研究中，缺乏维生素D干预前患者是否存在血管钙化的评价，亦缺乏维生素D缺乏/不足与非维生素D缺乏/不足患者的比较分析。对存在血管钙化或非维生素D缺乏/不足患者，补充维生素D可能不仅无效，亦可能带来不良反应，这将影响维生素D干预研究结果。因此，维生素D防治心血管疾病的作用还需进一步证实。

7．抗肿瘤：

维生素D调节细胞增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-间充质转化以及血管生成、抗氧化、炎症和免疫系统，影响从发生到转移及细胞-微环境相互作用的肿瘤发生进展全过程[13,36]。我国汉族人群中血清高水平25（OH）D具有降低肾癌的风险[37]。

8．肾脏保护作用：

维生素D下调肾素表达，抑制肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性，降低肾脏滤过压；减少足细胞丢失，抑制足细胞肥大，改善其超微结构，降低蛋白尿；改善肾组织炎症状态；延缓肾组织纤维化进程；改善贫血；减少CKD患者心血管事件；降低终末期肾病患者的死亡率[38,39,40,41,42,43]。

维生素D及其类似物适应范围

维生素D使用范围包括：

●普通维生素D主要用于补充CKD患者的维生素D缺乏，以及1~3期CKD患者合并低钙血症、低磷血症、骨软化症、轻中度SHPT、骨质疏松、手足抽搐症等疾病。

●1α-（OH）D2、活性维生素D及其类似物适用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并严重或进行性PTH升高、中重度低钙血症和骨质疏松。

●可试验用于减少蛋白尿、延缓肾功能进展及降低终末期肾病患者的病死率。

一、普通维生素

（一）补充1~5期（包括5D期）CKD患者的维生素D不足或缺乏

25（OH）D包括25（OH）D2和25（OH）D3。按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《维生素D及其类似物临床应用共识》的推荐意见[44]，（1）血清25（OH）D75nmol/L（30μg/L）为维生素D充足；（2）血清25（OH）D50~75nmol/L（20~30μg/L）为维生素D不足；（3）血清25（OH）D50nmol/L（20μg/L）为维生素D缺乏；（4）血清25（OH）D25nmol/L（10μg/L）为维生素D严重缺乏。

（二）1~3期CKD患者合并以下疾病

1．肾小管酸中毒等引发的低钙血症、低磷血症和骨软化症。

2．轻中度的SHPT。

3．维生素D依赖性佝偻病或骨质疏松[包括预防和治疗糖皮质激素（以下简称激素）诱导的骨质疏松]，以及降低CKD患者跌倒骨折风险。

4．家族性低磷血症或甲状旁腺功能低下（特发性或假性甲状旁腺功能低下）。

5．急、慢性及潜在手术后手足抽搐症及特发性手足抽搐症。

二、活性维生素D及其类似物

适用于3~5期（包括5D期）CKD患者合并以下疾病：

1．严重、进行性PTH升高。

2．中重度低钙血症。

3．骨质疏松，包括预防和治疗激素诱导的骨质疏松。

4．文献报道，活性维生素D及其类似物具有减少蛋白尿、延缓肾功能进展和降低终末期肾病患者的病死率，但需进一步的临床研究证实。

撰写专家：陈香美（医院第一医学中心肾脏病科）；孙雪峰（医院第一医学中心肾脏病科）；蔡广研（医院第一医学中心肾脏病科）；倪兆慧（上海交通大医院肾脏科）；丁小强（医院肾内科）；汪年松（上海交通医院肾脏内科）；林洪丽（大连医院肾内科）；李文歌（医院肾病科）；何娅妮（陆军特色医学中心肾脏内科）；郭志勇（海军医院肾内科）；付平（医院肾脏内科）；刘文虎（首都医院肾病内科）；王荣（医院肾内科）执笔人：孙雪峰（医院第一医学中心肾脏病科）；黄梦杰（医院第一医学中心肾脏病科）参与讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：胡文博（医院肾内科）；胡昭（医院肾内科）；蒋更如（上海医院肾脏风湿免疫科）；李赟（医院肾内科）；廖蕴华（广西医院肾内科）；林珊（医院肾脏内科）；邵凤民（医院肾内科）；孙脊峰（空军医院肾脏内科）；孙林（医院肾内科）；王彩丽（包医院肾内科）；徐钢（华中医院肾病内科）；杨洪涛（天津中医院肾病科）；查艳（医院肾内科）；张景红（解放军第九〇五医院肾内科）征求意见专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈孟华（医院肾脏内科）；陈文（医院肾内科）；陈晓农（上海交通大医院肾内科）；丁国华（医院肾病内科）；方敬爱（医院肾脏内科）；傅君舟（医院肾内科）；甘华（医院肾脏内科）；郝传明（上海医院肾病科）；何强（医院肾脏病科）；胡伟新（医院肾脏病科）；贾强（首都医院肾科）；焦军东（哈尔滨医院肾内科）；李冀军（医院第四医学中心肾内科）；李荣山（医院肾内科）；李雪梅（中国医学科学院　北京协和医学院　医院肾内科）；梁馨苓（医院肾内科）；刘必成（医院肾脏内科）；刘健（新疆医院肾病科）；刘章锁（医院肾脏内科）；梅长林（海军医院肾内科）；苗里宁（医院肾病内科）；孙世仁（空军医院肾脏内科）；万建新（福建医院肾内科）；王国保（医院肾内科）；王俭勤（医院肾病内科）；王力宁（中国医院肾内科）；王莉（医院肾内科）；吴广礼（医院肾脏病科）；吴永贵（安徽医院肾脏内科）；邢昌赢（医院肾内科）；杨晓萍（新疆石河子大医院肾病科）；杨亦彬（医院肾病风湿科）；张宏（医院肾脏内科）；周巧玲（医院肾病内科）；周竹（昆医院肾脏内科）利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突参考文献（略）本文来源：中国医师协会肾脏内科医师分会维生素D实践方案专家协作组.维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案（版）[J].中华内科杂志,,59(02):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.

-END-

历

指南与共识

液相色谱－质谱临床应用建议

史

质量控制

临床检验液相色谱-质谱检验中质量控制

文专家共识

液相色谱串联质谱临床检测方法的开发与验证

章

质谱研究

临床质谱LDT实验室自建方法评审中发现的主要问题和相关建议

文

临床质谱

临床质谱技术发展的现状

章

质谱文献

组织原位特异性染色联合质谱检测技术在淀粉样变定性及沉积蛋白精准分型中的应用进展

柯

招聘

柯瑞斯质谱平台招贤纳士（上海·西安），3月25日前报名

瑞

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