当前位置： 肾病医院 > 肾脏疾病 > HIV感染合并慢性肾脏病患者管理专家共识
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联合国艾滋病规划署(TheJointUnitedNationsProgrammeonHIV/AIDS，UNAIDS)统计显示，截至年底，全球约有36.7百万艾滋病病毒(HIV)感染者，其中约46%接受了高效抗反转录病毒治疗(HAART)[1]。有效的抗病毒治疗大大降低了HIV感染者机会性感染的发生率以及病死率，使HIV感染者的预期寿命延长并接近于一般人群。然而，随之而来的老龄化、非感染性并发症、长期用药等HIV感染者疾病管理相关问题日益突出。其中，慢性肾脏病(Chronickidneydisease，CKD)在HIV感染人群中的发病情况近年来逐渐受到。我国普通成人的CKD发病率为10.8%[2]，而HIV感染者中这一发病率高达16%～18%[3-4]。HIV合并CKD，一方面会增加患者的终末期肾脏病(End-stagerenaldisease，ESRD)的发病率及相关病死率，另一方面可能影响有效HAART的选择与实施，从而间接影响患者生存及预后。然而，目前国内临床实践中，HIV感染者的肾脏疾病管理仍无统一共识，亟待临床医生的重视以及对疾病管理的进一步规范化。
1CKD的定义与评估
1.1CKD的定义与分期
1)CKD是指持续时间＞3个月的对健康有影响的肾脏结构或功能异常[5]，包括出现3个月以上的肾脏损伤标志阳性或肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)下降(GFR＜60mL/min·1.73m2，分期G3a～G5)。其中，肾脏损伤的标志包括(≥1项且持续＞3个月)：①蛋白尿[白蛋白排泄率(albuminexcretionrate，AER)≥30mg/日，白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinineratio，ACR)≥30mg/g]；②尿沉渣异常；③肾小管病变导致的电解质异常及其他异常；④病史发现的相关异常；⑤影像学提示的肾脏结构异常；⑥肾移植病史。
2)CKD的分期：根据病因-GFR-白蛋白尿(Cause-GFR-albuminuria，CGA)，可分为3期。国际肾脏病组织KDIGO指南中推荐的CGA分期见表1；这一指南同时指出CKD患者的预后需根据病因、GFR分期、尿白蛋白分期和其他相关危险因素综合判断(见表1，图1)。
表1KDIGO指南推荐的尿白蛋白水平分期
分期
AER(mg/d)
ACR(mg/mmoL)
ACR(mg/g)
定义
A1
＜30
＜3
＜30
正常至轻度升高
A2
30～
3～30
30～
重度升高
A3
＞
＞30
＞
重度升高
注：AER：白蛋白排泄率(albuminexcretionrate)；ACR：白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinineratio)
KDIGO指南结合GFR分期和尿白蛋白分期建立的全新的预后危险分层模型，其中绿色、黄色、橙色、红色分别代表低危、中危、高危、极高危
图1KDIGO指南推荐的CKD预后危险分层模型
1.2CKD的评估
KDIGO指南推荐使用基于血清肌酐计算的eGFR作为CKD初筛指标[5]，并推荐使用年慢性肾脏疾病流行病学协作组(ChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaboration，CKD-EPI)肌酐公式进行计算[5]。
目前临床实验室两大主要的血清肌酐检测方法：苦味酸法和酶法。苦味酸法检测肌酐，除了会与血中肌酐发生反应外，还会与非肌酐物质作用(如血糖、蛋白、尿酸、酮体等)而得到较高的肌酐值。此高估情形在肾功能正常的人身上可达20%，而在肾功能衰竭的患者中，因为其血中肌酐高，相对的其他非肌酐物质影响所占比率较低，影响不如肾功能正常者显著[6]。因此，KDIGO指南更推荐使用酶法，酶法具有更好的实验室内精密度、更低的实验室间偏差以及更少的干扰。
Cockcroft-Gault公式(简称CG公式)是于年以肌酐清除率为标准建立的测量方法，公式的建立基于收集并分析了例主要为男性(96%)且平均肌酐清除率为73(范围30～)mL/min的资料[7]。MDRD(Modificationofdietinrenaldiseaseequation)公式是于年使用碘做标准测量方法所发展而来并且有经过体表面积的校正[8]。MDRD公式的准确性及便利性优于CG公式，但仍受限于：1)MDRD公式是由慢性肾脏病患者发展而来，因此在非慢性肾脏病人群中较不准确；2)在某些人群，如年龄＞75岁、儿童、孕妇以及肾功能快速变化者，尚未有足够的验证；3)在亚洲人群中不准确。因此，王海燕等人[9]于年提出了基于我国CKD人群特点、改良的简化MDRD公式。由于MDRD公式在eGFR＞60mL/(min·1.73m2)时不是非常准确，因此Levey等人[10]采用～年期间开展的以碘清除率为标准测量方法的研究，提出了CKDEpidemiologyCollaboration(CKD-EPI)公式，此方法是目前国内外最常使用的。
胱抑素C(cystationC，CysC)是一种内生性肾小球滤过率指标，大多数专家认为，由于CysC的代谢受性别、人体重量和饮食等因素影响较小，是一种相对理想的GFR测定的内源性标志物。当然KDIGO指南中也指出，额外进行CysC检测以进一步明确CKD的诊断需要考虑成本效益问题。
GFR的直接测量：大多数临床实验室并不具备开展GFR直接检测的条件，且检测方法烦琐、费用昂贵、存在对试剂过敏的潜在风险，其检测结果的准确性和精确性并不一定优于GFR估算公式。因此，KDIGO仍推荐采用CKD-EPI公式评估GFR。
2HIV感染中的CKD相关问题
2.1流行病学
HIV感染是CKD与ESRD已知的危险因素。流行病学报道显示，全球HIV感染者合并CKD的患病率因地区而异，其中北美和欧洲地区4.7%～9.7%、印度27%、非洲6.0%～48.5%、中国约为16%～18%[3-4,11]。HIV感染者中白蛋白尿水平进展至A2或A3期(＞30g/天)的发病率为非HIV感染者的2～5倍[12]。HIV感染者出现肾功能下降或进展为CKD的发病率约为3.9～11.2/人年[12]。
国际上研究表明，HIV感染者发生CKD的危险因素包括[3-4,11-12]：老龄、女性、合并糖尿病、合并高血压、合并丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染、静脉药瘾、HIV病毒载量高、CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数低、部分抗病毒药物和既往急性肾脏损伤史。年我国一项多中心横断面研究纳入了例初治成年HIV感染者，CKD患病率为16.1%，其发生与年龄、高血压、合并HCV感染、HIV病毒载量≥00拷贝/mL显著相关[3]。年我国香港地区的横断面研究也显示，CKD患病率为16.8%，多因素回归分析提示，CKD的发生与老年、CD4细胞计数低和接受茚地那韦显著相关[4]。
2.2HIV相关肾脏疾病的类型
HIV相关的肾脏病变主要有2种类型[12-13]：HIV相关肾病(HIV-associatednephropathy，HIV-AN)和HIV免疫复合物肾病。此外，肾穿刺病理还可见血栓性微血管病变、糖尿病肾病、高血压肾小球硬化、急性肾小管坏死等改变。此外，HIV相关肾脏疾病中还需警惕抗病毒药物所致的CKD。
HIV-AN病例首见报道于年，该例艾滋病(AIDS)患者出现蛋白尿及肾功能障碍，肾脏组织病理见局灶性节段性肾小球硬化和肾间质炎症[14]。此后类似病例报道逐渐增多。目前认为，HIV-AN占HIV相关肾脏病的40%～80%，是由HIV感染肾脏细胞所致，其典型的组织学改变为“塌陷性肾病”。典型临床表现为蛋白尿。若不及时接受HAART，这些患者可迅速进展为ESRD，但目前国内的相关报道较少。
HIV免疫复合物肾病是由HIV感染相关的免疫复合物沉积于肾小球膜和毛细血管襻所致，合并HCV或HBV感染时尤其多见。其病理表现为膜增生型肾小球肾炎、膜性肾病、IgA肾病、“狼疮样肾病”。此类型患者不超过30%[12]。
2.3HAART药物的肾毒性
抗艾滋病药物潜在的肾毒性可导致或加速CKD的发生。目前对抗艾滋病药物肾毒性的认识主要集中在替诺福韦(tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)。TDF对肾脏的损伤机制为药物蓄积引起近端肾小管的线粒体功能障碍，导致近端肾小管损伤及功能障碍；临床表现包括：Fanconi综合征、近端肾小管功能障碍及进展为CKD。动物试验表明，接受TDF治疗的大鼠，其肾脏皮质出现近曲小管变形、内皮细胞被破坏和肾小球萎缩；其髓质出现亨氏襻和远曲小管的内皮细胞受损，提示TDF对肾脏的损伤机制[15]。临床使用含TDF的HAART方案治疗的患者，其GFR下降显著高于不含TDF治疗的患者[16-19]。年Cooper等人的Meta分析[20]，发现接受TDF治疗的出现急性肾功能衰竭的风险也高于对照组。～年期间有三项观察性临床研究提示，相较于一般人群CKD发病率2～5人/人·年，接受TDF治疗的患者CKD发病率增加16%～55%[21-23]。尽管多数研究显示，停用TDF后，患者eGFR水平可以恢复；然而，也有研究显示[24-25]，停药仅部分患者(23.3%～42%)的eGFR可以恢复至基线水平。李宁等[26]对例中国HIV感染者进行了为期48周的随访，发现基线eGFR正常的HIV感染者接受含TDF的方案与对照组相比肌酐和eGFR在治疗过程中的动态变化没有明显的统计学差异。
因此，尽管TDF治疗后GFR下降对临床的意义仍存在争议，目前EACS指南[24]及DHHS指南[25]均建议：1)CKD患者应避免使用TDF治疗；2)在接受TDF治疗期间出现GFR下降且无其他诱因时应考虑停用TDF；3)若因无其他可及药物而必须使用TDF时，需根据eGFR水平调整HAART药物剂量。
2.4HIV感染合并CKD患者HAART方案的推荐
合并CKD的HIV感染者接受HAART，应在治疗前和随访期间监测血清肌酐、评估其eGFR及其动态变化；制定方案时应尽量避免可导致肾损伤的药物。各项国际指南中的具体建议见表2。
表2合并CKD的HIV感染者HAART方案的指南推荐汇总
指南名称
项目
HAART方案
DHHS[25]
合并CKD(定义为eGFR＜60mL/min)
·避免使用TDF·可用ABC或TAFABC仅适用于HLA-B*阴性的患者；如果HIVRNA＞00拷贝/mL，不能使用ABC/3TC联合EFV或ATV/r·当ABC或TAF不可得时，可用：-LPV/r联合3TC[27]或-RAL联合DRV/r[28](当CD4计数＞个/mm3，HIVRNA＜00拷贝/mL)
EACS指南[24]
合并CKD(定义为eGFR＜60mL/min＞3个月)
eGFR＜60mL/min时，·查找导致CKD的高危因素及导致肾毒性的药物，包括ARV药物·适当时停用或调整药物剂量
WHO指南[29]
合并CKD、急性肾损伤和Fanconi综合征
·使用TDF前应检测血清肌酐和eGFR·eGFR＜50mL/min、未控制的高血压、未治疗的糖尿病、出现肾功能衰竭时不能使用TDF，可使用AZT或ABC替代
注：DHHS：美国健康与人类服务部；EACS：欧洲艾滋病临床学会；WHO：世界卫生组织
3HIV感染者肾脏健康管理的具体建议
3.1关于HIV的肾脏功能评估与监测
1)HIV感染者接受HAART治疗前应进行肾脏功能评估，检查项目包括：尿常规、血清肌酐，并根据血清肌酐计算eGFR(推荐使用CKD-EPI肌酐公式)。
2)接受HAART治疗的HIV感染者，肾功能的评估至少每年2次；eGFR＜60mL/(min·1.73m2)者，应密切监测肾功能，至少每3个月评估一次。
3)存在高危因素的HIV感染者需要密切评估肾功能(至少每3个月1次)，包括：老年患者、合并HBV/HCV感染、合并高血压、合并糖尿病、HIV病毒载量高、CD4细胞计数低、急性肾损伤病史、接受可引起肾损伤的药物(如TDF)治疗者等。
3.2关于HIV感染者合并CKD患者的抗病毒治疗
1)启动抗病毒治疗的时机：①对于慢性肾脏病(CKD)或终末期肾病(ESRD)患者应启动抗反转录病毒治疗，以降低患者的病死率。②有条件的情况下，通过肾穿刺明确的HIVAN患者应给予抗反转录病毒治疗，以降低其进展为ESRD的风险。
2)抗病毒治疗方案：①确诊为CKD[定义为eGFR＜60mL/(min·1.73m2)或出现尿蛋白，且超过3个月]的HIV感染者(包括初治患者和经治患者)，应避免使用TDF及其他可引起肾损伤的药物(如非甾体类抗炎药等)；②当ABC或AZT不可及或不适用时，可考虑采用二联简化治疗方案(如LPV/r+3TC或LPV/r+RAL)[25,27-29]。③若受限于药物的可及性而必须使用TDF，需使用CKD-EPI肌酐公式来估算GFR并用以调整药物剂量。
3.3关于HIV感染合并CKD患者的肾脏管理
无论是HAART前还是HAART期间，患者存在下述情况时，应转至肾内科会诊：①eGFR较基线下降幅度≥25%；②eGFR＜60mL/(min·1.73m2)；③蛋白尿＞mg/天；④血尿伴随高血压或严重CKD(eGFR＜30mL/minute/1.73m2)。
参考文献
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